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摘要：肥胖是全球性的重大健康問題，新靶點的發現和新療法的開發一直是研究人員和藥企的關注焦點。近年來，生長分化因子15(GDF15)及其受體GFRAL作為肥胖、糖尿病、癌癥和非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的標志物，引起了廣泛的關注。賽業生物的Gdf15 KO小鼠(產品編號：S-KO-07013)就有用于GDF15在生酮飲食中發揮體重管理作用的機制研究，相關論文發表在代謝領域頂級期刊上。肥胖是全球性的重大健康問題，新靶點的發現和新療法的開發一直是研究人員和藥企的關注焦點。近年來，生長分化因子15(GDF15)及其受體GFRAL作為肥胖、糖尿病、癌癥和非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的標志物，引起了廣泛的關注。賽業生物的Gdf15 KO小鼠(產品編號：S-KO-07013)就有用于GDF15在生酮飲食中發揮體重管理作用的機制研究，相關論文發表在代謝領域頂級期刊上。
GDF15不僅在減肥中發揮重要作用，還被視為多種疾病的潛在藥物靶點。其人源化模型對靶向藥物的研發起著關鍵作用。賽業生物的B6-hGDF15小鼠模型(產品編號：C001520)即可用于開發針對GDF15基因或蛋白的新型腫瘤、肥胖以及其他心血管和代謝疾病的療法。今天，小賽將帶大家一起探討GDF15靶點和人源化模型的潛在應用。
GDF15在腫瘤和惡病質以及NASH、肥胖和糖尿病等多種代謝疾病中發揮重要作用[1]
GDF15的發現及重要作用
GDF15是轉化生長因子-β(TGF-β)超家族的一種分泌配體，于1997年首次被發現。GDF15在多種細胞類型中廣泛表達，是一種參與細胞損傷后應激反應的多效應細胞因子，主要與器官生長、分化、發育及細胞修復相關[1]。在生理條件下，除胎盤外，GDF15在其他組織中表達較低。然而，在組織缺氧、炎癥、急性損傷和氧化應激等病理情況下，GDF15表達水平會增加，這與心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化等心血管疾病，以及肥胖、糖尿病、腫瘤和腫瘤惡病質等有關[2]。
GDF15在腫瘤、肥胖和惡病質中不同的作用途徑[5]
GDF15是代謝性疾病治療的潛在明星靶點
2017年10月，Nature和Nature Medicine同步發表了四篇分別由禮來、諾和諾德、強生以及默克投資的NGM生物制藥獨立完成的研究論文[3-6]。這些研究揭示了GDF15通過其受體GFRAL減少食物攝入以達到減肥效果的作用機制，確立了GDF15在體重管理中的重要地位，因此GDF15也被稱為“厭食激素”。隨后，一系列關于GDF15在代謝中發揮重要作用的研究結果陸續在頂級期刊上發表。研究包括：二甲雙胍通過上調GDF15表達實現Ⅱ型糖尿病治療和減肥作用(Nature, 2019; Nature Metab, 2019)[7-8];GDF15是Ⅰ型糖尿病的潛在干預靶點(Cell Metab, 2020)[9];GDF15通過誘發惡心和嘔吐來引發厭食癥(Cell Metab, 2020)[10];GDF15通過調節甘油三酯代謝來協調對炎癥損傷耐受性(Cell, 2019)[11];GDF15通過增加肌肉能量消耗來促進減肥(Nature, 2023)[12];GDF15是生酮飲食誘導減肥的主要決定因素(Cell Metab, 2023)[13];以及GDF15通過利用瘦素途徑減輕體重和脂肪含量(Cell Metab, 2023)[14]。這些研究結果表明，GDF15對肥胖及其他代謝疾病都具有重要影響，并且可以作為潛在的疾病治療靶點。
GDF15抑制能量攝入和肥胖的多種潛在機制[1]
GDF15作為其他疾病治療的潛在靶點
GDF15不僅在肥胖等代謝性疾病中發揮作用，作為免疫檢查點，GDF15能抑制樹突狀細胞的激活和成熟，阻礙毒性T淋巴細胞的活化，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸。因此，GDF15與癌癥的發生有重要的聯系，在多種腫瘤的活檢中，都發現了GDF15的高表達[1-2]。許多癌癥患者會出現惡病質，這是一種以厭食以及脂肪組織和骨骼肌進行性喪失為特征的疾病。GDF15升高與癌癥相關惡病質以及癌癥患者的生存期縮短高度相關[1-2]。因此，抑制GDF15被視為克服癌癥標準治療和免疫治療耐藥的重要方式[15]。此外，GDF15表達會隨著年齡增長而明顯上調，其與衰老和多種年齡相關疾病有關[16]。而母體血液中GDF15水平較高與妊娠嘔吐和最嚴重的妊娠劇吐(HG)相關，這為靶向GDF15治療和預防重度孕吐提供了理論依據[17]。另外，GDF15還能夠緩解非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，并能夠通過減少動脈粥樣硬化、心臟肥大和缺血再灌注損傷來實現心臟保護作用。
GDF15在惡性腫瘤中的多重效應[2]
GDF15的重要性已經引起了科研人員和藥企的高度關注。目前，已經有多項針對GDF15及其受體的藥物研究在進行中，這些研究主要針對肥胖、腫瘤及相關惡病質等多種疾病。為推動GDF15相關療法研發，賽業生物開發了小鼠Gdf15基因人源化的B6-hGDF15小鼠(產品編號：C001520)模型，以下是該模型的表型信息。
B6-hGDF15小鼠只表達人源GDF15基因和蛋白
使用人源GDF15基因特異性引物和人源GDF15蛋白抗體，通過RT-qPCR和Western Blot技術，對人源基因和蛋白的表達進行檢測。結果顯示，B6-hGDF15小鼠成功地表達人源GDF15基因轉錄本和蛋白，且不存在小鼠內源性Gdf15基因的表達。
小鼠體內人源GDF15基因和蛋白表達檢測
(注：野生型小鼠體內存在的人源GDF15蛋白條帶由人源和鼠源蛋白的高同源性導致。)
來源：賽業生物
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